Basi molecolari della multidrug resistance tumorale
Partecipanti al progetto
Descrizione del progetto
Responsabile Scientifico: Dr.ssa Chiara Riganti
Il limite principale della chemioterapia è la multidrug resistance (MDR), una resistenza multipla e crociata verso più farmaci antineoplastici. Uno dei suoi meccanismi principali è l'iperespressione di trasportatori ATP binding cassette (ABC), quali glicoproteina-P (Pgp), multidrug resistance related proteins (MRPs), breast cancer resistance protein (BCRP), che estrudono attivamente diversi chemioterapici, inclusi molti dei nuovi inibitori di tirosina-cinasi [Brózik, Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011]. Elaborare strategie contro la MDR causata dall’iperspressione dei trasportatori ABC può significa prevenire e correggere la resistenza contro i chemioterapici tradizionali, nonché contro le nuove targeted-therapies antitumorali.
Gli inibitori di trasportatori ABC sinora prodotti non hanno tuttavia avuto successo per la loro alta tossicità e bassa specificità.
Un approccio alternativo è quello di identificare e colpire vie metaboliche critiche per le cellule MDR. Da recenti screening preliminari su grosse librerie di farmaci sono stati identificati alcuni composti selettivamente citotossici per le cellule MDR [Turk, Cancer Res 2009; Hall, J Med Chem 2011]. Tuttavia le basi molecolari di questa “sensibilità collaterale” sono ancora poco conosciute [Pluchino, Drug Res Update 2012].
Oltre ad uccidere le cellule MDR con la massima selettività, l'eradicazione efficace di un tumore resistente dipende dalla capacità del chemioterapico di indurre morte cellulare immunogenica, rendendo le cellule tumorali riconoscibili dal sistema immunitario. Pochi chemioterapici (doxorubicina, mitoxantrone, oxaliplatino) hanno tale proprietà: nello specifico, traslocano in plasmamembrana la calreticulina (CRT), una proteina chaperon e sensore del Ca++ residente nel reticolo endoplasmico; dopo traslocazione, la CRT induce la fagocitosi della cellula tumorale da parte delle cellule dendritiche, a cui segue un successivo reclutamento di specifici linfociti T citotossici con attività antitumorale [Mattarollo, Cancer Res 2011]. Il nostro team ha osservato tuttavia come la doxorubicina non induca morte immunogenica nelle cellule MDR, perché la Pgp estrude il farmaco, lega la CRT nel reticolo endoplasmico e ne inibisce la sua funzione immunosensibilizzante in plasmamembrana [De Boo, Mol Cancer 2009; Kopecka, J Cell Mol Med 2011]. Pertanto le cellule MDR risultano contemporaneamente chemio- ed immuno-resistenti.
Ad oggi non sono noti composti in grado di indurre citotossicità selettiva nelle cellule MDR e di attivare contemporaneamente la risposta immunitaria contro di esse.
Il gruppo di ricerca lavora su modelli tumorali chemio-immunosensibili e chemio-immunoresistenti (carcinoma del colon, del polmome e della mammella, mesotelioma pleurico, sarcoma osseo, glioblastoma multiforme, leucemie, mieloma multiplo). Scopo dell'attività è:
1) chiarire i determinanti molecolari e metabolici alla base del fenotipo chemio-immunoresistente, al fine di identificare nuovi bersagli terapeutici e marcatori diagnostici di MDR;
2) validare nuovi composti sintetizzati ad hoc, che siano al tempo stesso induttori di sensibilità collaterale ed immunosensibilizzazione nelle cellule tumorali chemio-immunoresistenti.