Dipartimento di Oncologia - test

Descrizione del progetto

L'obiettivo principale di questo laboratorio per molti anni è stato il recettore Met. Questo è il recettore ad alta affinità per il fattore di crescita degli epatociti (HGF). HGF è stato inizialmente scoperto come un potente mitogeno per epatociti, ma poi si rivelò essere attivo (come un mitogeno e un fattore di motilità) su una matrice molto più ampia di cellule bersaglio, comprese le cellule epiteliali, ematologici e mesenchimale. C.P. ha scoperto che questo recettore tirosina chinasi trasduce il segnale utilizzando due carbossi-terminali residui fosfotirosina come docking siti per effettori citoplasmatici (1). Successivamente ha confermato in vivo l'importanza di queste tirosine, mostrando che convertendoli in fenilalanina nel topo linea germinale ricapitolato il fenotipo del Met knock-out. L'analisi di questa perdita totale della funzione mutante (e di una parziale perdita di funzione ottenuta alterando la sequenza di consenso che circonda il secondo sito di aggancio) ha rivelato un ruolo per l'HGF-Met asse nello sviluppo dei muscoli appendicolari. Gli embrioni mutanti sviluppato i muscoli epaxial ma non quelle hypaxial (arti, diaframma, della lingua e la parete del corpo) che sono di origine migratoria (2). I precursori di questi muscoli sono inizialmente situato nel epiteliale ventro-laterale punta dei somiti. Grazie a HGF, che è espressa dal mesechyme arto, queste cellule esprimenti Met subire una transizione epiteliale a mesenchimale e migrare al loro sito di destinazione (tra cui la punta della lingua) dove proliferano per un po ', per differenziare in seguito mature muscolare (3). Il collegamento tra Met e progenitori muscolari richiesto di studiare il potenziale coinvolgimento di Met nello sviluppo di un cancro spesso metastatico pediatrica, rabdomiosarcoma, che è pensato per derivare da precursori muscolari incapaci di completare differenziazione. Primo, il laboratorio hanno dimostrato che Met è necessaria per la sopravvivenza e tumorigenesi di linee cellulari umane RMS (4). Più tardi, abbiamo dimostrato che linee cellulari di RMS e di tumori primari hanno bassi livelli di un muscolo-specifico microRNA (miR-206), che in miogenesi normale down-regola il recettore Met e altri obiettivi proliferativi per innescare la differenziazione. Reinserendo i livelli fisiologici di questo microRNA commutato il profilo globale di espressione di cellule RMS verso quella del muscolo normale e bloccati crescita tumorale in vivo (5). Questo lavoro ha sollevato un notevole interesse nel campo RMS, e ci ha spinto a suggerire che il tessuto-specifici microRNA potrebbe avere valore terapeutico come farmaci antitumorali in qualità di agenti di differenziazione per i tumori solidi (6). Il nostro ultimo contributo in questa linea di ricerca è la scoperta che uno degli obiettivi più significativi del miR-206 è BAF53A, una subunità del SWI / SNF complesso rimodellamento della cromatina. BAF53A silenziamento innesca infatti la differenziazione RMS e la mancata giù-regolare, a causa della bassa miR-206 livelli, può contribuire allo sviluppo di RMS (7). Tra i lavori in corso abbiamo la caratterizzazione di un modello transgenico di HGF-driven rabdomiosarcoma che conferma l'importanza del HGF-Met asse nello sviluppo di questo tumore e identifica la cellula satellite come cellula di origine del sottotipo embrionale di RMS , e la convalida di ulteriori miR-206 obiettivi, tra i quali abbiamo trovato altri membri della macchina epigenetica ed enzimi metabolici.