Dipartimento di Oncologia - test

Descrizione del progetto

Le cellule staminali del cancro nella resistenza alle terapie convenzionali e mirate

Come i tessuti normali, i tessuti tumorali sono strutturati secondo una gerarchia che comprende due componenti principali. Al vertice della gerarchia c’è una (piccola) sottopopolazione di ‘cellule staminali del cancro‘ (CSC) dotate della proprietà di auto-rinnovamento, cioè capaci di proliferare in modo illimitato, e di alimentare senza sosta la rigenerazione, la crescita e la disseminazione del tumore. Alla base della gerarchia c’è un’ampia sottopopolazione di cellule che, a differenza delle CSC, hanno capacità proliferative limitate, e tendono a differenziare in modo aberrante e a morire. Questo modello gerarchico implica che, per curare il tumore, le CSC debbano essere eradicate. Il compito è difficile, perché le CSC sono spesso intrinsecamente resistenti alle terapie che fino ad ora si sono dimostrate efficaci contro la base gerarchica delle cellule tumorali, terapie che comprendono anche gli agenti più innovativi, mirati alle lesioni molecolari responsabili della patogenesi del cancro. Inoltre le CSC non sono entità genetiche fisse, ma sono verosimilmente le unità dell’evoluzione clonale del tumore, un processo continuo di diversificazione genetica dei subcloni cellulari, seguita dalla selezione ambientale del subclone più robusto. Questo processo può causare un’evoluzione sia lineare sia ramificata dei subcloni di CSC, che possono coesistere nello stesso tumore, ed essere selezionati alternativamente dalle terapie o da altre condizioni ambientali. Qualunque sia il meccanismo responsabile della loro sopravvivenza, le CSC sono all’origine della ricrescita tumorale in pazienti apparentemente guariti.

Per mettere a punto strategie terapeutiche più efficaci, intendiamo studiare i meccanismi genetici e molecolari che rendono le CSC sensibili o resistenti sia alle radio- e chemio-terapie convenzionali, sia agli agenti mirati alle lesioni molecolari. Un importante meccanismo di resistenza alle terapie consiste nell’attivazione di MET, il recettore tirosin-cinasico per l’HGF (Figura 1). Questo controlla la “crescita invasiva”, un programma che comporta protezione cellulare contro condizioni microambientali avverse. Abbiamo osservato che la trascrizione dell’oncogene MET è attivata dalla radioterapia, e promuove la sopravvivenza, la disseminazione e la resistenza adattiva delle cellule tumorali. Vice versa, l’inibizione di MET attraverso farmaci specifici, induce l’apoptosi e aumenta l’efficacia della radioterapia in modelli preclinici. In CSC derivate da tumori colorettali, cerebrali e di altra origine, stiamo studiando se MET media la resistenza alle radiazioni ionizzanti e altri agenti che danneggiano il DNA, promuovendo la sopravvivenza e la disseminazione delle CSC. Stiamo quindi sperimentando se inibitori a piccola molecola e anticorpi monoclonali contro MET, da soli o in combianzione con radio- e chemoterapia, possono essere sfruttati per eliminare le CSC.