Dipartimento di Oncologia - test

Descrizione del progetto

Responsabile Scientifico: Dr.ssa Brigitte Eveling Keiling

I principali temi di ricerca del Gruppo Malaria riguardano la patogenesi della malaria con attenzione al meccanismo d'azione dell'emozoina (HZ). HZ è un polimero cristallino di eme derivato dalla digestione incompleta dell'emoglobina dell'ospite, ed è prodotta nel vacuolo digestivo del parassita della malaria Plasmodium falciparum che si sviluppa all'interno dell'eritrocita. È soggetta a fagocitosi dopo la rottura del eritrocita alla fine dello sviluppo del parassita. HZ contiene idrossiderivati di acidi grassi insaturi e svariate aldeidi terminali, come 4-idrossinonenale (HNE), varie proteine dell'ospite umano e del parassita e DNA del parassita. La HZ, fagocitata avidamente dai fagociti danneggia o modifica in modo permanente numerose importanti funzioni cellulari dell'ospite. Noi abbiamo dimostrato che la HZ e specificamente derivati della perossidazione lipidica quali HNE sono responsabili della inibizione della maturazione e del differenziamento di monociti in cellule dendritiche, e che tali molecole sono responsabili della inibizione della eritropoiesi, uno dei fattori responsabili della anemia malarica, importante causa di morte in bambini e donne gravide. Attualmente stiamo cercando di chiarire aspetti ancora ignoti del meccanismo d'azione della HZ che probabilmente giocano un ruolo importante nella patogenesi della malaria grave.

Le principali linee di ricerca del gruppo malaria sono:

A) L´impatto di HZ per la modulazione (shaping) del sistema immunitario nella malaria.

B) Il ruolo di HZ nella fisiopatologia della malaria, in particolare della malaria grave.

Argomenti attuali di ricerca sono:

1. Studio del meccanismo molecolare di riconoscimento di HZ da parte dei fagociti, in particolare il ruolo di Toll-like receptors (TLR) in questo processo;

2. Studio dell'effetto molecolare della fagocitosi di HZ sulla motilità direzionale dei monociti;

3. Studio dell'effetto di HZ sulla regolazione epigenetica;

4. Studio del ruolo e dei target molecolari di HNE nello sviluppo della anemia malarica, dovuta al blocco della eritropiesi ed alla forte stimolazione della fagocitosi di eritrociti non parassitati;

5. Analisi dell'impatto dei meccanismi molecolari nel parassita coltivato in vitro, nei modelli animali (murini) di malaria e nella malaria clinica;

6. Una nuova linea di ricerca (progetto PRIN 2013-2015) riguarda il ruolo dei cheratinociti nelle fasi iniziali dell'infezione malarica, successive alla iniezione nella cute di sporozoiti, le forme infettanti del parassita. Il cheratinocita è una sentinella immunologica ed è uno dei mediatori della immunità innata. I cheratinociti della cute riconoscono pattern molecolari associati al patogeno (PAMPs) e associati al pericolo (DAMPs).

Collaborazioni internazionali: K Becker, Giessen, DE; P van den Steen, Leuven, BE; J Langhorne, Mill Hill, UK; M Troye-Blomberg, Univ. Stokholm, Svezia; L Bode, Univ. California, USA, C Janse, Univ Leiden, NL;P Alonso, CRESIB Barcelona, Spain, T Williams, KEMRI, Kilifi, Kenya