Genomica Funzionale e bioinformatica applicata allo sviluppo e al cancro
Partecipanti al progetto
Descrizione del progetto
Responsabile Scientifico: Prof. Enzo Medico
Genomica integrativa della progressione tumorale e della resistenza ai trattamenti.
Razionale:
La biologia molecolare studia l’impatto di singoli geni sullo stato del cancro; la genomica integrativa valuta sistematicamente, su ampie casistiche, i vari tipi di alterazioni geniche, a livello di DNA, RNA e microRNA, negli stessi campioni tumorali. In questo modo è possibile studiare le reti di regolazione nei tumori e identificarne le alterazioni-chiave che determinano la progressione tumorale e la resistenza o responsività a trattamenti mirati.
Risultati ottenuti:
Abbiamo messo a punto tecniche di genomica funzionale che integrano profili di espressione genica su cellule e campioni tissutali con altre analisi genomiche, bioinformatiche e sperimentali. Grazie a questo approccio abbiamo definito firme molecolari per il cancro del colon-retto, associate al coinvolgimento dell’oncogene MET nelle alterazioni dell’emostasi e nella resistenza alla radioterapia. Abbiamo caratterizzato il programma genetico della crescita invasiva attivato da MET in progenitori epatici embrionali, associato alla propensione metastatica dei tumori epatici e di altri tumori. Abbiamo definito, mediante profili su campioni di sangue, firme trascrizionali associate a mutazioni germinali di geni della via di segnalazione di RAS. Abbiamo infine identificato il gene MACC1 come predittore positivo di recidiva per pazienti operati di carcinoma colorettale metastatico al fegato. La stratificazione del rischio di recidiva precoce in pazienti operati di metastasi epatica ha particolare rilevanza clinica, in quanto può influenzare la programmazione del follow-up e l’impostazione di terapie più o meno aggressive. Concentrando le nostre analisi sui tumori del colon-retto, abbiamo generato profili molecolari integrati su centinaia di casi fra tumori primitivi, metastasi epatiche e linee cellulari. Abbiamo testato, su un’ampio pannello di linee cellulari, farmaci mirati agenti su vie di segnalazione diverse dalla via EGFR/KRAS, identificando un agente farmacologico efficace già oggetto di sperimentazione clinica per altri tumori. Abbiamo inoltre messo a punto procedure per l’acquisizione e analisi di ampie serie di profili multidimensionali (DNA, RNA, microRNA, metilomica) dalle banche dati pubbliche. L’insieme di queste informazioni molecolari e farmacologiche, proprie e pubbliche, fornisce la base per i futuri obiettivi della ricerca.
Obiettivi prossimi della ricerca:
Analizzare in maniera integrata l’insieme dei dati molecolari, farmacologici e clinici generati e assemblati dal laboratorio per identificare e validare sperimentalmente nuovi determinanti prognostici e terapeutici del cancro colorettale. In particolare, intendiamo: (i) completare la validazione in vivo, in tumori propagati in topi immunocompromessi (“xenopazienti”), dell’efficacia di una terapia mirata sulle ubiquitina-ligasi e del relativo predittore trascrizionale, sviluppato mediante profilo farmacogenomico su 150 linee cellulari; (ii) validare in vivo e in vitro la rilevanza terapeutica di una nuova traslocazione da noi identificata come potenziale mediatore di resistenza alla terapia anti-EGFR; (iii) definire la rilevanza prognostica e terapeutica di circuiti regolatori mRNA/microRNA aberranti in sottogruppi di tumori colorettali. (iv) Definire firme molecolari associate alla sensibilità/resistenza del carcinoma rettale alla radio/chemioterapia preoperatoria.
Rilevanza della ricerca ai fini della comprensione/diagnosi/trattamento della malattia neoplastica:
La definizione di profili molecolari integrati consente la determinazione dell’aggressività neoplastica e della risposta al trattamento al fine di elaborare strategie terapeutiche individualizzate (medicina di precisione).